Инструкция по применению Паракт (концентрат)

Содержание

ПАРАКТ

Инструкция по применению Паракт (концентрат)

Клинико-фармакологическая группа

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

15 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

45 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

5 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

1 мл 1 фл.
карбоплатин 10 мг 600 мг

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

60 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

15 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

45 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

1 мл 1 фл.
карбоплатин 10 мг 600 мг

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

60 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Карбоплатин представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжелый металл – платину.

Предполагают, что основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез.

Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика карбоплатина является сложным процессом и включает в себя превращения исходного карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации.

Общая платина состоит из связанной с белками и несвязанной с белками платины, в то время как платина, поддающаяся ультрафильтрации, состоит из карбоплатина и несвязанных с белками метаболитов карбоплатина.

В фармакокинетических исследованиях карбоплатина обычно измеряется уровень платины, поддающейся ультрафильтрации, поскольку цитотоксичными обычно являются только несвязанная с белками платина или ее метаболиты, содержащие платину.

После однократного введения карбоплатина в виде в/в инфузии Cmax карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, достигаются практически немедленно. Платина распределяется во всех тканях и жидкостях организма, причем наиболее высокие концентрации наблюдаются в тканях почек, печени, кожи и опухолевых тканях.

Начальные Т1/2 карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, при в/в введении практически одинаковы; Т1/2 карбоплатина составляет 1-2 ч. Собственно карбоплатин с белками не связывается, а распадается до продуктов, содержащих платину, которые очень быстро связываются с белками.

В течение первых 4 ч после введения карбоплатина менее 24% платины связывается с белками плазмы; через 24 ч количество связанной платины составляет 87%.

Концентрация карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, снижается в соответствии с двухфазной моделью. Концентрация общей платины снижается в соответствии с трехфазной моделью. При нормальной функции почек T1/2 карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, составляют2-3 часа. Конечный T1/2 общей платины составляет 4-6 дней.

Карбоплатин и его платиносодержащие метаболиты в основном выводятся с мочой. При нормальной функции почек около 65% дозы карбоплатина выводится с мочой в течение 12 ч; через 24 ч выводится 71% дозы. Значительная часть выводится в виде неизмененного карбоплатина. Карбоплатин (в виде карбоплатина, поддающегося ультрафильтрации) эффективно выводится гемодиализом.

В моче через 24 ч вся платина присутствует в виде карбоплатина. Только 3-5% введенной платины выводится с мочой в период 24-96 ч.

Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцих, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

Показания

— рак яичников;

— герминогенные опухоли мужчин и женщин;

— рак легкого;

— рак шейки матки;

— злокачественные опухоли головы и шеи;

— переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;

— выраженные нарушения функции почек;

— выраженная миелосупрессия;

— обильные кровотечения;

— беременность и период кормления грудью;

— детский возраст (эффективность и безопасность изучена недостаточно).

С осторожностью: при угнетении костно-мозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, поствакцинальный период.

Дозировка

Паракт может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой.

Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых ежимах:

— 300-400 мг/м2 в/в капельно в течение 15-60 минут или в виде 24-часовой инфузии;

— 100 мг/м2 в/в капельно в течение 15-60 минут ежедневно в течение 5 дней;

Введение Паракта повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100 000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2 000 клеток/мкл крови на момент следующего введения.

Введение жидкости до или после применения Паракта, а также достижение форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Паракта может коррегироваться следующим образом:

— При снижении количества тромбоцитов до 50 000/мкл и/или нейтрофилов до 500/мкл при предыдущих курсах терапии карбоплатином корректировки дозы не требуется.

— При наблюдавшихся минимальных значениях тромбоцитов менее 50 000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе терапии карбоплатином следует рассмотреть возможность снижения следующей дозы на 25% как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения.

— При нарушении функции почек (КК менее 60 мл/мин) возрастает риск развития токсических эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуемые дозы карбоплатина составляют при клиренсе креатинина 41-59 мл/мин – 250 мг/м2, при клиренсе креатинина 16-40 мл/мин – 200 мг/м2.

— Больным с факторами риска, такими как, например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии, возраст более 65 лет, низкий функциональный статус (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) рекомендуется снижение исходной дозы карбоплатина на 20-25%.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу репарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл х мин):

Общая доза (мг) = AUC х (СГФ + 25)

Желательное значение AUC Планируемая химиотерапия препаратом Карбоплатин Статус больного в отношении лечения
5-7 мг/мл.мин Монотерапия Ранее нелеченный
4-6 мг/мл.мин Монотерапия Ранее леченный
4-6 мг/мл.мин В комбинации с циклофосфамидом Ранее нелеченный

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0.5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 ч при температуре 25°С и в течение 24 ч при хранении в холодильнике при 4°С.

Со стороны органов кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима.

Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель.

У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобина менее 11 г/дл), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата.

Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность клинических осложнений, таких как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота (можно предотвратить предварительным назначением противорвотных средств, непрерывной внутривенной инфузией карбоплатина в течение 24 часов или дробным введением дозы в течение 5 дней подряд), стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови).

Со стороны ЦНС: астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны мочеполовой системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином), азооспермия, аменорея.

Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения препарата. Редко – эксфолиативный дерматит.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Передозировка

Специальных антидотов, применяемых в случае передозировки карбоплатина неизвестны. При передозировке следует ожидать более выраженных вышеперечисленных побочных реакций. Лечение симптоматическое. В первые 3 ч после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности.

Применение карбоплатина в комбинации с амингликозидами, а также с другими нефротоксическими препаратами увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов.

Особые указания

Лечение Парактом следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Не следует применять для приготовления и введения иглы, шприцы, катереры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (например, раз в неделю) производить подсчет форменных элементов периферической крови и контролировать функцию почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина).

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином, и у пациентов старше 65 лет.

Так как Паракт может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения Парактом следует использовать надежные способы контрацепции.

При применении Паракта должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан во время беременности и в период кормления грудью.

Применение в детском возрасте

Препарат противопоказан в детском возрасте.

При нарушениях функции почек

Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам (более 65 лет) рекомендуется снижение исходной дозы препарата на 20-25%.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 18 месяцев. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание препарата ПАРАКТ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Источник: https://health.mail.ru/drug/paract/

Паракт – инструкция по применению, цены, отзывы

На странице представлена информация о препарате Паракт – инструкция по применению содержит важную информацию: фармакологические свойства, показания, противопоказания, применение, побочные эффекты, взаимодействие. Перед применением препарата Паракт советуем обратиться к врачу за консультацией!

Производители: Sindan-Pharma S.C. S.R.L.

(Румыния)

Действующие вещества
Класс заболеваний

  • Злокачественное новообразование бронхов и легких
  • Злокачественная мелонома кожи
  • Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
  • Злокачественное новообразование молочной железы
  • Злокачественное новообразование шейки матки
  • Злокачественное новообразование тела матки
  • Злокачественное новообразование яичника
  • Злокачественное новообразование яичка
  • ЗНО треугольника мочевого пузыря
  • ЗНО головы, лица, шеи

Клинико-фармакологическая группа

  • Не указано. См. инструкцию

Фармакологическое действия

  • Цитостатическое
  • Противоопухолевое
  • Иммунодепрессивное
  • Алкилирующее

Фармакологическая группа

Показания к применению препарата Паракт

Рак яичников, герминогенные опухоли у мужчин и женщин, рак легкого мелкоклеточный и немелкоклеточный, злокачественные новообразования головы и шеи, рак шейки и тела матки, молочной железы, мочевого пузыря, саркома мягких тканей, меланома.

Форма выпуска препарата Паракт

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 5 мл пачка картонная 1; Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 15 мл пачка картонная 1; Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 45 мл пачка картонная 1; Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 60 мл пачка картонная 1; Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 5 мл коробка (коробочка) картонная 128; Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 15 мл коробка (коробочка) картонная 96; Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 45 мл коробка (коробочка) картонная 48;

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 60 мл коробка (коробочка) картонная 36;

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, содержит платину. Механизм действия связывают с образованием сшивок между соседними парами оснований гуанина в ДНК, что приводит к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.

Фармакокинетика

Метаболизируется путем гидролиза с образованием активных соединений, которые взаимодействуют с ДНК. Связывание с белками очень низкое.

Однако платина, образующаяся из карбоплатина, необратимо связывается с белками плазмы крови и медленно выводится с минимальным T1/2 5 дней.

T1/2 карбоплатина составляет в начальной фазе – 1.

1-2 ч, в конечной фазе – 2.6-5.9 ч. Выводится почками – 71% в течение 24 ч при КК 60 мл/мин и более.

Противопоказано при беременности. Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину), клинические признаки кровотечения (в т.ч. из опухолевой ткани), тяжелые нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия.

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ: изменение вкуса, анорексия, тошнота, рвота (65%), боль в животе (17%), запор и/или диарея (6%), желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции печени (тяжесть нарастает при метастатическом поражении), стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны нервной системы и органов чувств: периферическая нейропатия (6%), изменения со стороны нервной системы (5%), астения, судорожный синдром, в 1% — снижение остроты слуха, зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия: тромбоцитопения ниже 100·109/л — 90%, ниже 50·109/л — 25%, лейкопения ниже 4·109/л — 67%, ниже 2·109/л — 15%, нейтропения ниже 2·109/л — 74%, ниже 1·109/л — 16%, анемия (уровень гемоглобина ниже 11 г/дл) — 71%, менее чем в 1% случаев — сердечная недостаточность, эмболия, цереброваскулярные нарушения; кровотечения и кровоизлияния, гипотензия. Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, бронхоспазм. Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, аменорея, азооспермия. Со стороны кожных покровов: алопеция (3%), в 2% случаев аллергические реакции (сыпь, зуд и др.). Со стороны обмена веществ: гипомагниемия (29%), изменение концентрации натрия (29%), гипокальциемия (22%), гипокалиемия (20%), повышение активности щелочной фосфатазы (24%), уровня АСТ (15%), мочевины (14%), креатинина (6%), общего билирубина (5%), снижение клиренса креатинина.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, гипертермия, озноб, анафилактоидные реакции.

Способ применения и дозы

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Передозировка

Не описана.

Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры для диагностики и лечения возможных осложнений, в т.ч. купирование анафилактических реакций (адреналин, кислород, антигистаминные средства, кортикостероиды и др.). До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, азота мочевины, билирубина, клиренса креатинина, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, концентрации калия, магния, натрия, кальция, полное неврологическое обследование, включая аудиометрию. Вследствие развития кумулятивного действия лечение следует проводить не чаще 1 раза в 4 нед (время восстановления функции костного мозга), количество тромбоцитов должно быть более 100·109/л, лейкоцитов 2·109/л. Максимально низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 2–3 нед после введения. Восстановление до уровня, позволяющего введение очередной дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4 нед. Необходима корректировка режима дозирования у больных старше 65 лет (на 10% увеличивается риск развития периферической нейропатии), у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек (в зависимости от клиренса креатинина) или при сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами.

Тошнота и рвота развиваются через 6–12 ч после введения препарата и продолжаются в течение 24 ч (необходимо назначение противорвотных средств). Развитие аллергических реакций наблюдается в течение нескольких минут после введения. Ототоксическое действие проявляется снижением порога слышимости на верхних частотах.

При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — следует немедленно проконсультироваться с врачом.

При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале.

Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).

Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены. Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции.

В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Особые указания при приеме препарата Паракт

С осторожностью применяют карбоплатин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно переболевших или после контакта с больными), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, у пациентов с нарушениями слуха, с асцитом или экссудативным плевритом.

Следует соблюдать осторожность при применении карбоплатина у пациентов после курса лучевой терапии. Карбоплатин используют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Перед началом лечения и в ходе его необходимо контролировать функцию почек, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция.

На фоне применения карбоплатина не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей.

Карбоплатин может оказывать канцерогенное действие.

Условия хранения

Список Б.: При температуре не выше 25 °C.

Срок годности

18 мес.

АТХ-классификация:

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01 Противоопухолевые препараты

L01X Другие противоопухолевые препараты

L01XA Соединения платины

Источник информации портал: www.eurolab.ua

Источник: http://mymedlife.ru/content/parakt

ПАРАКТ, PARACT – инструкция по применению лекарства, отзывы, описание, цена – купить препарат ПАРАКТ в аптеке на RusMedServ.com

Фирма-производитель: ACTAVIS GROUP hf. (Исландия)

концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 10 мг/1 мл: фл. 60 мл 1 шт. Рег. №: ЛСР-004920/08

Клинико-фармакологическая группа:

Противоопухолевый препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

1 мл 1 фл.
карбоплатин 10 мг 600 мг

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

60 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Описание активных компонентов препарата «Карбоплатин»

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, содержит платину. Механизм действия связывают с образованием сшивок между соседними парами оснований гуанина в ДНК, что приводит к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.

Показания

Рак яичников, герминогенные опухоли яичка и яичников, семинома, злокачественная меланома, опухоли головы и шеи, рак легкого, рак шейки и тела матки, рак мочевого пузыря, остеогенная саркома.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови).

Со стороны нервной системы: астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах; длительная терапия может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином).

Со стороны половой системы: азооспермия, аменорея.

Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения; редко – эксфолиативный дерматит.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Противопоказания

Выраженные нарушения функции почек, предшествующая выраженная миелодепрессия, недавняя значительная кровопотеря, беременности, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст, повышенная чувствительность к карбоплатину и препаратам, содержащим платину.

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста, получающие терапию карбоплатином, должны применять надежные меры контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что карбоплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Особые указания

С осторожностью следует применять при угнетении костно-мозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с асцитом или экссудативным плевритом, поствакцинальный период.

Следует соблюдать осторожность при применении карбоплатина у пациентов после курса лучевой терапии.

Карбоплатин используют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Перед началом лечения и в ходе его необходимо контролировать функцию почек, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию.

Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция.

На фоне применения карбоплатина не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов.

Источник: http://www.rusmedserv.com/lekarstva/parakt-10mg-1sht-1ml-39414.html

Паракт

Алфавитный указатель справочника лекарственных препаратов:

0-9 A-Z А Б В Г Д Е Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю Я

Паракт Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл- флакон (флакончик) 45 мл, коробка (коробочка) картонная 48- код EAN: 4607141993787- № ЛСР-004920/08, 2008-06-25 от Actavis Group hf. (Исландия)- производитель: Sindan-Pharma S.C. S.R.L. (Румыния)

Латинское название

Paract

Действующее вещество

Карбоплатин*(Carboplatinum)

АТХ

L01XA02 Карбоплатин

Фармакологическая группа

Алкилирующие средстваОписание действующего вещества. Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Показания препарата

Рак яичников, герминогенные опухоли у мужчин и женщин, рак легкого мелкоклеточный и немелкоклеточный, злокачественные новообразования головы и шеи, рак шейки и тела матки, молочной железы, мочевого пузыря, саркома мягких тканей, меланома.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину), клинические признаки кровотечения (в т.ч. из опухолевой ткани), тяжелые нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA – D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ: изменение вкуса, анорексия, тошнота, рвота (65%), боль в животе (17%), запор и/или диарея (6%), желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции печени (тяжесть нарастает при метастатическом поражении), стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны нервной системы и органов чувств: периферическая нейропатия (6%), изменения со стороны нервной системы (5%), астения, судорожный синдром, в 1% – снижение остроты слуха, зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия: тромбоцитопения ниже 100·109/л – 90%, ниже 50·109/л – 25%, лейкопения ниже 4·109/л – 67%, ниже 2·109/л – 15%, нейтропения ниже 2·109/л – 74%, ниже 1·109/л – 16%, анемия (уровень гемоглобина ниже 11 г/дл) – 71%, менее чем в 1% случаев – сердечная недостаточность, эмболия, цереброваскулярные нарушения- кровотечения и кровоизлияния, гипотензия.

Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, бронхоспазм.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, аменорея, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция (3%), в 2% случаев аллергические реакции (сыпь, зуд и др.).

Со стороны обмена веществ: гипомагниемия (29%), изменение концентрации натрия (29%), гипокальциемия (22%), гипокалиемия (20%), повышение активности щелочной фосфатазы (24%), уровня АСТ (15%), мочевины (14%), креатинина (6%), общего билирубина (5%), снижение клиренса креатинина.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, гипертермия, озноб, анафилактоидные реакции.

Меры предосторожности

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры для диагностики и лечения возможных осложнений, в т.ч. купирование анафилактических реакций (адреналин, кислород, антигистаминные средства, кортикостероиды и др.).

До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, азота мочевины, билирубина, клиренса креатинина, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, концентрации калия, магния, натрия, кальция, полное неврологическое обследование, включая аудиометрию.

Вследствие развития кумулятивного действия лечение следует проводить не чаще 1 раза в 4 нед (время восстановления функции костного мозга), количество тромбоцитов должно быть более 100%26middot-109/л, лейкоцитов 2%26middot-109/л. Максимально низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 2-3 нед после введения.

Восстановление до уровня, позволяющего введение очередной дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4 нед.

Необходима корректировка режима дозирования у больных старше 65 лет (на 10% увеличивается риск развития периферической нейропатии), у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек (в зависимости от клиренса креатинина) или при сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами.

Тошнота и рвота развиваются через 6-12 ч после введения препарата и продолжаются в течение 24 ч (необходимо назначение противорвотных средств). Развитие аллергических реакций наблюдается в течение нескольких минут после введения. Ототоксическое действие проявляется снижением порога слышимости на верхних частотах.

При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале – следует немедленно проконсультироваться с врачом.

При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале.

Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства- следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).

Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены. Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции.

В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками – тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Условия хранения препарата Паракт

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Паракт

18 мес.

Источник: http://in-pharm.ru/preparat_p.php?id=908

Паракт [концентрат] цена в аптеках москвы, инструкция по применению, противопоказания, отзывы

Противоопухолевый препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

15 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

45 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

Вспомогательные вещества: вода д/и – до 1 мл.

5 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или бледно-желтого раствора.

1 мл 1 фл.
карбоплатин 10 мг 600 мг

Вспомогательные вещества: вода д/и.

60 мл – флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Карбоплатин представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжелый металл – платину.

Предполагают, что основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез.

Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика карбоплатина является сложным процессом и включает в себя превращения исходного карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации.

Общая платина состоит из связанной с белками и несвязанной с белками платины, в то время как платина, поддающаяся ультрафильтрации, состоит из карбоплатина и несвязанных с белками метаболитов карбоплатина.

В фармакокинетических исследованиях карбоплатина обычно измеряется уровень платины, поддающейся ультрафильтрации, поскольку цитотоксичными обычно являются только несвязанная с белками платина или ее метаболиты, содержащие платину.

После однократного введения карбоплатина в виде в/в инфузии Cmax карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, достигаются практически немедленно. Платина распределяется во всех тканях и жидкостях организма, причем наиболее высокие концентрации наблюдаются в тканях почек, печени, кожи и опухолевых тканях.

Начальные Т1/2 карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, при в/в введении практически одинаковы; Т1/2 карбоплатина составляет 1-2 ч. Собственно карбоплатин с белками не связывается, а распадается до продуктов, содержащих платину, которые очень быстро связываются с белками.

В течение первых 4 ч после введения карбоплатина менее 24% платины связывается с белками плазмы; через 24 ч количество связанной платины составляет 87%.

Концентрация карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, снижается в соответствии с двухфазной моделью. Концентрация общей платины снижается в соответствии с трехфазной моделью. При нормальной функции почек T1/2 карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, составляют2-3 часа. Конечный T1/2 общей платины составляет 4-6 дней.

Карбоплатин и его платиносодержащие метаболиты в основном выводятся с мочой. При нормальной функции почек около 65% дозы карбоплатина выводится с мочой в течение 12 ч; через 24 ч выводится 71% дозы. Значительная часть выводится в виде неизмененного карбоплатина. Карбоплатин (в виде карбоплатина, поддающегося ультрафильтрации) эффективно выводится гемодиализом.

В моче через 24 ч вся платина присутствует в виде карбоплатина. Только 3-5% введенной платины выводится с мочой в период 24-96 ч.

Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцих, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

Дозировка

Паракт может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой.

Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых ежимах:

— 300-400 мг/м2 в/в капельно в течение 15-60 минут или в виде 24-часовой инфузии;

— 100 мг/м2 в/в капельно в течение 15-60 минут ежедневно в течение 5 дней;

Введение Паракта повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100 000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2 000 клеток/мкл крови на момент следующего введения.

Введение жидкости до или после применения Паракта, а также достижение форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Паракта может коррегироваться следующим образом:

— При снижении количества тромбоцитов до 50 000/мкл и/или нейтрофилов до 500/мкл при предыдущих курсах терапии карбоплатином корректировки дозы не требуется.

— При наблюдавшихся минимальных значениях тромбоцитов менее 50 000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе терапии карбоплатином следует рассмотреть возможность снижения следующей дозы на 25% как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения.

— При нарушении функции почек (КК менее 60 мл/мин) возрастает риск развития токсических эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуемые дозы карбоплатина составляют при клиренсе креатинина 41-59 мл/мин – 250 мг/м2, при клиренсе креатинина 16-40 мл/мин – 200 мг/м2.

— Больным с факторами риска, такими как, например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии, возраст более 65 лет, низкий функциональный статус (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) рекомендуется снижение исходной дозы карбоплатина на 20-25%.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу репарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл х мин):

Общая доза (мг) = AUC х (СГФ + 25)

Желательное значение AUC Планируемая химиотерапия препаратом Карбоплатин Статус больного в отношении лечения
5-7 мг/мл.мин Монотерапия Ранее нелеченный
4-6 мг/мл.мин Монотерапия Ранее леченный
4-6 мг/мл.мин В комбинации с циклофосфамидом Ранее нелеченный

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0.5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 ч при температуре 25°С и в течение 24 ч при хранении в холодильнике при 4°С.

Передозировка

Специальных антидотов, применяемых в случае передозировки карбоплатина неизвестны. При передозировке следует ожидать более выраженных вышеперечисленных побочных реакций. Лечение симптоматическое. В первые 3 ч после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности.

Применение карбоплатина в комбинации с амингликозидами, а также с другими нефротоксическими препаратами увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан во время беременности и в период кормления грудью.

Со стороны органов кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима.

Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель.

У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобина менее 11 г/дл), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата.

Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность клинических осложнений, таких как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота (можно предотвратить предварительным назначением противорвотных средств, непрерывной внутривенной инфузией карбоплатина в течение 24 часов или дробным введением дозы в течение 5 дней подряд), стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови).

Со стороны ЦНС: астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны мочеполовой системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином), азооспермия, аменорея.

Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения препарата. Редко – эксфолиативный дерматит.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Условия и сроки хранения

При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 18 месяцев. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Показания

— рак яичников;

— герминогенные опухоли мужчин и женщин;

— рак легкого;

— рак шейки матки;

— злокачественные опухоли головы и шеи;

— переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;

— выраженные нарушения функции почек;

— выраженная миелосупрессия;

— обильные кровотечения;

— беременность и период кормления грудью;

— детский возраст (эффективность и безопасность изучена недостаточно).

С осторожностью: при угнетении костно-мозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, поствакцинальный период.

Особые указания

Лечение Парактом следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Не следует применять для приготовления и введения иглы, шприцы, катереры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (например, раз в неделю) производить подсчет форменных элементов периферической крови и контролировать функцию почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина).

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином, и у пациентов старше 65 лет.

Так как Паракт может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения Парактом следует использовать надежные способы контрацепции.

При применении Паракта должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов.

При нарушениях функции почек

Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам (более 65 лет) рекомендуется снижение исходной дозы препарата на 20-25%.

Применение в детском возрасте

Препарат противопоказан в детском возрасте.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Источник: http://apteki-moskvy.ru/drug/paract

Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.